進(jìn)入2020年以來(lái)，持續(xù)暴發(fā)的新冠肺炎疫情一直牽動(dòng)著億萬(wàn)中國(guó)人的心。在疫情面前，中國(guó)人民化身為斗士，全國(guó)掀起了一場(chǎng)轟轟烈烈的人民戰(zhàn)“疫”。
在治療的過(guò)程中，我們的對(duì)手除了明確的病毒“惡魔”之外，還有許多其他的病原微生物，它們也能推波助瀾，導(dǎo)致合并感染，加大整個(gè)治療過(guò)程的難度。
在導(dǎo)致合并感染的“殺手”中，病原真菌是其中重要的一員。2020年1月29日，武漢金銀潭醫(yī)院在著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表文章，他們對(duì)以往病例進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)99名新型冠狀病毒感染患者中，有5名患者出現(xiàn)了疑似合并真菌感染的狀況。臨床治療發(fā)現(xiàn),在這些合并感染的患者中，分離出了白念珠菌（Candida albicans）, 光滑念珠菌（Candida glabrata）以及黃曲霉（Aspergillus flavus）等病原真菌，合并細(xì)菌感染的患者有一例。報(bào)道中的細(xì)菌感染已經(jīng)為大眾所熟知，且在歷史舞臺(tái)上多次引發(fā)災(zāi)難性的流行疾病，例如鼠疫、霍亂等。但對(duì)于真菌感染，大眾對(duì)其了解卻十分有限。
真菌與病原真菌
真菌，是一種真核生物。與植物、動(dòng)物和細(xì)菌不同，真菌細(xì)胞外表存在著細(xì)胞壁，其中甲殼素（又叫幾丁質(zhì)）為主要成分，區(qū)別于植物細(xì)胞的纖維素。能導(dǎo)致人類(lèi)致病的真菌約有300多個(gè)種類(lèi)。
提到病原真菌感染，“腳氣”往往是大眾腦海浮現(xiàn)的第一個(gè)關(guān)聯(lián)詞。實(shí)際上，病原真菌除了能導(dǎo)致人的淺表感染之外，也能導(dǎo)致更深度更嚴(yán)重的感染，甚至死亡。按照真菌感染的病灶來(lái)分，可以將病原真菌分為淺部感染真菌和深部感染真菌兩大類(lèi)。新型冠狀病毒感染患者分離出的病原真菌就是屬于深部感染真菌中的機(jī)會(huì)致病性真菌。
淺部真菌病（左）[2]和深部真菌感染切片圖（右）
顧名思義，機(jī)會(huì)致病性真菌屬于“機(jī)會(huì)主義者”，就是在人體健康的情況下并不能導(dǎo)致發(fā)病，但在免疫系統(tǒng)受損或受到抑制的情況下會(huì)趁虛而入，進(jìn)而引發(fā)致命性的深度感染。新型冠狀病毒的感染以及在其治療過(guò)程中激素的使用都會(huì)打破患者自身的免疫平衡，使得這些“機(jī)會(huì)主義者”找到了侵入機(jī)體的機(jī)會(huì)。
三大機(jī)會(huì)致病性真菌
這些“機(jī)會(huì)主義者”可以來(lái)自于我們自身的共生微生物（吃里爬外）也可以來(lái)自環(huán)境（落井下石）。
白念珠菌就是“吃里爬外”的典型，它是人體共生微生物群落的普通一員，分布于健康人體的口腔、上呼吸道、腸道和陰道中，但一旦我們的免疫系統(tǒng)“開(kāi)小差”，它就會(huì)讓我們領(lǐng)教到它作為“隱形殺手”的厲害：白色念珠菌可以由酵母形態(tài)轉(zhuǎn)換為具有侵染能力的菌絲形態(tài)，這使得它可以從人體的淺表向更深處的組織“進(jìn)軍”，它的過(guò)度生長(zhǎng)可能導(dǎo)致淺部感染(如鵝口瘡), 甚至導(dǎo)致致命性的深部感染(如敗血癥)。
絕大部分病原真菌其實(shí)來(lái)自于環(huán)境，它們?cè)诃h(huán)境中“相貌平平”，似乎人畜無(wú)害，卻可以通過(guò)我們的呼吸系統(tǒng)入侵機(jī)體，引發(fā)肺炎，甚至全身性感染。作為環(huán)境病原真菌的新生隱球菌可以向環(huán)境中發(fā)射自己的“后代”性孢子，或者本身由于干燥的環(huán)境形成輕質(zhì)的干酵母，這兩種形態(tài)便于其在空氣中散播，從而通過(guò)人的呼吸系統(tǒng)進(jìn)入肺部定植，伺機(jī)而動(dòng)。
三大機(jī)會(huì)致病性真菌，從左到右依次為白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉
三大機(jī)會(huì)致病性真菌的最后一位――煙曲霉同樣來(lái)自于環(huán)境，是造成糧食腐壞的重要元兇之一。煙曲霉的孢子在環(huán)境中廣泛存在。因此，除了毀壞食物造成經(jīng)濟(jì)損失外，它還能侵入人體造成支氣管和肺部的曲霉病。其中以侵襲性曲霉病最為致命，死亡率高達(dá)30%。盡管醫(yī)院采取多項(xiàng)措施降低空氣中的曲霉含量，但醫(yī)院內(nèi)部仍然是侵襲性曲霉病的重災(zāi)區(qū)，直接導(dǎo)致住院患者感染甚至死亡。更為嚴(yán)峻的是，近年來(lái)多國(guó)分離得到的煙曲霉開(kāi)始展現(xiàn)出對(duì)其“克星”――唑類(lèi)藥物的耐藥性，由這些耐藥菌導(dǎo)致的侵襲性曲霉病致死率能夠上升到88%-100%，給臨床治療帶來(lái)極大的困難。
病原真菌的黑歷史
其實(shí)，新型冠狀病毒感染患者的真菌共感染并不是病原真菌在歷史舞臺(tái)上首次登場(chǎng)。在對(duì)抗病毒的漫長(zhǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，真菌屢次出現(xiàn)，給予人類(lèi)重創(chuàng)。在2002年至2003年抗擊SARS過(guò)程中，真菌共感染的病例屢次被報(bào)道，其出現(xiàn)極大增加了死亡率。解放軍309醫(yī)院對(duì)33例SARS重癥患者的痰標(biāo)本檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)真菌共感染6例，細(xì)菌、真菌共感染3例。每次真菌共感染狀況的出現(xiàn)，都是對(duì)重癥患者生命的又一次威脅。
除了作為“幫兇”之外，病原真菌還曾作為主力軍給人類(lèi)健康造成巨大威脅。2001年，新生隱球菌的孿生兄弟格特隱球菌席卷了加拿大溫哥華島地區(qū)，造成大量動(dòng)物感染死亡，隨后感染當(dāng)?shù)鼐用瘛１┌l(fā)感染持續(xù)至2012年，共造成不列顛哥倫比亞省337人感染，致死率約30%。
無(wú)獨(dú)有偶，近年來(lái)暴發(fā)的“超級(jí)真菌”耳念珠菌的感染同樣具有極高的致死率(近50%)，再次引發(fā)全世界對(duì)病原真菌的關(guān)注。截至2019年2月底，該真菌造成全美587例感染。耳念珠菌由于對(duì)廣譜抗真菌唑類(lèi)藥物具有耐藥性，使得臨床治療更加艱難。
為什么真菌難以消滅？
病原真菌給人類(lèi)生命健康帶來(lái)了巨大的威脅。真菌和細(xì)菌、病毒不同，其作為真核生物，具有特有的“升級(jí)程序”――有性生殖。有性生殖使真菌能夠產(chǎn)生遺傳物質(zhì)重組，從而產(chǎn)生多樣化的子裔，這就為高毒菌株和耐藥菌株的產(chǎn)生提供了重要驅(qū)動(dòng)力，為暴發(fā)性感染的出現(xiàn)埋下了隱患。由于具有愈發(fā)強(qiáng)大的適應(yīng)能力，病原真菌攻擊對(duì)象范圍也越來(lái)越廣。原本只感染免疫缺陷患者的新生隱球菌，在我國(guó)已經(jīng)展現(xiàn)出感染免疫正常人群的傾向。在如此巨大的威脅面前，治療藥物的種類(lèi)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不相匹配的。
真菌與人類(lèi)宿主都屬于真核生物。進(jìn)化上，它們來(lái)自于一個(gè)共同的真核生物祖先。因此，相對(duì)于細(xì)菌（原核生物），真菌與我們的基因組和細(xì)胞構(gòu)造更為接近。因此經(jīng)傳統(tǒng)篩選方法得到的抗真菌藥物毒性往往較大，無(wú)法用于臨床治療。這造成了新型抗真菌藥物研發(fā)異常艱難，近二十年以來(lái)沒(méi)有任何新藥面世。
病原真菌感染如此棘手，很大程度上是因?yàn)閷?duì)其重視程度不夠?qū)е碌摹＝陙?lái)多起真菌暴發(fā)感染給世界敲響了警鐘。在藥物研發(fā)上，美國(guó)FDA已經(jīng)允許針對(duì)治療三大病原真菌（白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉）感染的新藥的市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)延長(zhǎng)5年，同時(shí)批準(zhǔn)將該類(lèi)藥物列為“孤兒狀態(tài)”，以降低臨床試驗(yàn)的限制。此外，真菌防控理念也實(shí)現(xiàn)了升級(jí)。協(xié)同健康（One health）的理念為病原真菌感染防控提供了嶄新的思路。人們逐漸意識(shí)到，真菌暴發(fā)感染不是簡(jiǎn)單的公共衛(wèi)生安全事件，究其原因是環(huán)境―動(dòng)植物―人類(lèi)互作鏈?zhǔn)Ш獾慕Y(jié)果。動(dòng)物健康以及環(huán)境健康同人類(lèi)健康息息相關(guān)。如果我們對(duì)生態(tài)環(huán)境中以及動(dòng)植物攜帶的病原體一無(wú)所知，就無(wú)法對(duì)它們?cè)谌巳褐懈腥竞蜕⒉サ奈：ψ龀鲱A(yù)判。因此，為了能夠應(yīng)對(duì)“強(qiáng)大”的病原真菌，保障人類(lèi)、動(dòng)物和環(huán)境的協(xié)同健康必不可少。實(shí)現(xiàn)協(xié)同健康，需要研究人類(lèi)、動(dòng)植物和環(huán)境健康的科學(xué)家跨學(xué)科合作，建立合適的體制機(jī)制，加強(qiáng)科學(xué)家、醫(yī)生與政府不同部門(mén)人員之間的研討與協(xié)作，防微杜漸，將“真菌惡魔”扼殺在萌芽階段。
我國(guó)作為病原真菌感染的重災(zāi)區(qū)，需要加大對(duì)病原真菌的重視，積極開(kāi)展醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)的交流，推進(jìn)新型診療方法的快速開(kāi)發(fā)，針對(duì)我國(guó)真菌感染的特點(diǎn)建立真菌綜合防控體系。公眾宣傳方面，要加強(qiáng)科普，普及公眾對(duì)病原真菌的認(rèn)識(shí)和防控意識(shí)。相信在這些努力下，我們最終能夠解決病原真菌帶給我們的威脅和困擾。
