反式烏頭酸是一種食品安全的六碳不飽和三元羧酸，獨特的化學結構使其具有良好的應用價值，可用于新型殺線蟲生物農藥和新一代生物基增塑劑。傳統(tǒng)生產方式中，反式烏頭酸主要從植物中提取，含量低，分離純化成本高；而化學合成法則面臨副產物多、污染嚴重等問題。這些瓶頸導致反式烏頭酸始終無法實現(xiàn)規(guī)模化生產，嚴重制約了其下游應用開發(fā)。
中國科學院青島生物能源與過程研究所（以下簡稱“青島能源所”）與山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“魯抗醫(yī)藥”）聯(lián)合開發(fā)的反式烏頭酸微生物綠色制造技術，在全球首次實現(xiàn)了反式烏頭酸的微生物規(guī)模化生產，推動反式烏頭酸被列入九部委聯(lián)合發(fā)布的《精細化工產業(yè)創(chuàng)新發(fā)展實施方案2024-2027年》重點發(fā)展的生物基化學品。該技術近日榮獲了山東省科學技術獎技術發(fā)明一等獎。
突破菌種難關
生物綠色制造，菌種改造是第一關。
面對這一世界性難題，青島能源所另辟蹊徑，通過合成生物學技術構建“細胞工廠”，實現(xiàn)了反式烏頭酸的高效生物合成。項目第一完成人、青島能源所所長、黨委書記呂雪峰研究員介紹，研究選取了土曲霉這種在工業(yè)生產中廣泛應用的絲狀真菌作為底盤細胞，首先聚焦于其遺傳改造困難的技術難題進行了系統(tǒng)性攻關。針對工業(yè)菌株‘能不能改’的難題，項目組開發(fā)了基于CRISPR技術的高效基因編輯方法、可視化的遺傳操作工具等，有了‘趁手’的工具，便對菌株基因的編輯效率從5%提高到近100%，實現(xiàn)了對工業(yè)菌株的精準遺傳操控。
解決了“能不能改”的難題后，接下來面臨的是“怎么改”的問題。項目組結合發(fā)酵過程代謝規(guī)律，解析反式烏頭酸的生物合成機制，結合精準編輯基因、跨膜轉運蛋白系統(tǒng)重構等方式，構建了高效的產反式烏頭酸土曲霉細胞工廠。
建立全球首條反式烏頭酸規(guī)模化生產線
有了工業(yè)菌株，還得“用得上”。
通過先后三代菌株的迭代開發(fā)，項目實現(xiàn)了生產技術從無到有、從低到高的持續(xù)突破，實驗室搖瓶產量達到57g/L。
項目組與魯抗醫(yī)藥合作，建立了全球首條反式烏頭酸微生物發(fā)酵生產線，發(fā)酵85小時產量達到106g/L，并開發(fā)了膜濃縮和結晶聯(lián)用的分離純化技術，實現(xiàn)了反式烏頭酸大規(guī)模制備，這一突破不僅驗證了合成生物學技術在大宗化學品生產中的巨大潛力，更為后續(xù)產業(yè)化奠定了堅實基礎。在中國石油和化工聯(lián)合會組織的科技成果鑒定會上，多位院士組成的專家組一致認為該技術達到“國際領先”水平。
應用場景串起產業(yè)鏈
反式烏頭酸量產后，如何解決其“應用落地”問題成為關鍵。為此，項目團隊積極推進下游多場景應用技術的研發(fā)工作。針對農業(yè)根結線蟲防治這一世界性難題，推進反式烏頭酸新型殺線蟲生物農藥開發(fā)應用，與企業(yè)合作進行大田實驗，效果顯著。據(jù)介紹，目前正在進行新農藥登記，預計將于2026年底拿到證書，是具有完全自主知識產權、全新的殺線蟲生物農藥。
同時，針對橡塑行業(yè)中鄰苯類增塑劑帶來的健康風險，團隊開發(fā)了新一代安全型生物基增塑劑反式烏頭酸酯，增塑性能顯著優(yōu)于主流石油基和生物基增塑劑，建成了全鏈條技術貫通的生產線，成功應用于耐低溫型氯丁橡膠、聚氯乙烯復合材料等應用場景并實現(xiàn)商業(yè)化銷售。“持續(xù)成本的降低，應用場景將會不斷增多”呂雪峰告訴記者，“通過應用場景的拓展串起反式烏頭酸整個產業(yè)鏈，實現(xiàn)了創(chuàng)新鏈帶動產業(yè)鏈，有望賦能日化、材料和農業(yè)等行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。”
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