交叉偶聯反應是構建碳碳(C?C)和碳雜原子鍵的核心工具，其在藥物合成、天然產物制備及材料科學中意義重大。然而，傳統批處理的高能耗、長周期、催化劑不穩定等問題限制了其大規模工業化應用。
流動化學(Flow Chemistry)通過微反應器的精準控制及連續化生產模式，正為這些挑戰提供顛覆性解決方案。
那不勒斯費德里科二世大學藥學系的Margherita Brindisi教授團隊深入解析了流動化學在交叉偶聯反應中的突破性案例。
突破性案例
03 Heck偶聯反應
Heck偶聯反應(Heck Reaction)是一種鈀催化的偶聯反應，由美國化學家 Richard F. Heck于1968年首次報道，主要用于鹵代烴(或擬鹵代物)與烯烴的偶聯，構建C(sp2)-C(sp2)或C(sp2)-C(sp3)鍵，生成取代烯烴類化合物。
該反應在藥物合成、材料科學及天然產物全合成中應用廣泛，無需有機金屬試劑的特點使其更具實用性。其限制條件主要為難以控制手性、副反應較多。流動化學優化案例如下：
￡ Ahmed-Omer
報道的均質連續流Heck交叉耦合
該方案將原位生成的重氮鹽通過T型混合器與甲醇中的丙烯酸甲酯溶液匯流，隨后混合液泵入填充Pd Encat催化劑的玻璃柱。
圖 9 均質連續流Heck交叉耦合工藝流程
實驗發現，當選用缺電子苯胺類底物制備相應重氮鹽時，僅需225秒的極短停留時間即可合成6種目標化合物，收率達51%-80%。
該研究證實流動化學裝置能夠以更安全的操作條件、更快的反應速率和更高的合成效率實現Heck反應體系的工業化應用。
￡ Kapdi團隊
流動赫克交叉偶聯應用于核苷合成
圖 10 卡普迪及其合作者報道赫克交叉偶聯應用于核苷合成
Kapdi及其同事在連續流動系統中進行了一種Heck反應，以便輕松獲得在藥物化學中備受關注的尿苷類似物。將含有1-碘尿苷的溶液通過T型混合器，與含苯乙烯（或4-甲基苯乙烯、4-溴苯乙烯）的水:乙醇（1:1）混合物一起泵入加壓反應器，從而避免了對惰性氮氣環境的需求。
這種方法能夠在29分鐘的停留時間內，不需要柱層析純化就成功獲得取代尿苷，且產率良好（苯乙烯為94%、4-甲基苯乙烯為96%、4-溴苯乙烯為86%），驗證了流動Heck反應的多功能性。
04 Buchwald-Hartwig偶聯反應
Buchwald-Hartwig偶聯反應是一種鈀催化的交叉偶聯反應，由美國化學家 Stephen L. Buchwald 和 John F. Hartwig 于1994年獨立開發，主要用于構建C-N鍵，將芳基鹵化物(或擬鹵代物)與胺類化合物偶聯生成芳胺及其衍生物。
該反應替代傳統Ullmann反應，條件溫和、產率高，適用于多種藥物中間體的大規模生產。
流動化學能夠將該反應實際投入大規模醫藥工業化生產之中，案例如下：
￡ Egle團隊的NHC-Pd工業應用
Egle團隊在流動化學體系中成功實現了(R)-8-溴-5-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺與N-甲基哌嗪的Buchwald偶聯反應，獲得一種重要藥物中間體。
圖 11 Pd催化的Buchwald偶聯反應工藝流程
實驗采用高活性氮雜環卡賓配體鈀催化劑體系，以Pd(IPr*)(cinnamyl)Cl為核心催化劑，并選用叔戊醇鹽作為堿。在24分鐘停留時間內即獲得93%的偶聯產物收率，同時通過在線酸性水溶液洗滌后處理流程，催化劑回收率也高達97%。
05 Negishi偶聯反應
Negishi偶聯反應是一種鈀或鎳催化的交叉偶聯反應，由日本化學家 Ei-ichi Negishi 于1977年首次報道，主要用于有機鋅試劑與鹵代烴或擬鹵代物的偶聯，構建C-C鍵。
該反應以高活性、良好的官能團耐受性和廣泛的底物適應性著稱，尤其適用于合成復雜分子中的烷基-芳基或芳基-芳基結構。
然而該反應也存在有機鋅試劑需無水無氧操作，儲存和使用條件苛刻，以及鈀催化劑的用量與活性制約大規模工業化應用等缺點。這兩點同樣也可以通過流動化學優化解決，案例如下：
￡ Roesener與Buchwald團隊
首次實現流動化學連續制備有機鋅試劑并集成Negishi偶聯反應
圖 12 流動化學連續Negishi偶聯反應工藝流程
該工藝采用級聯式閃速化學策略：在2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)溶劑中，以正丁基鋰(nBuLi)/叔丁醇鉀(KOtBu)雙堿體系于-40°C對芳基氟化物進行鋰化，隨后與氯化鋅(ZnCl?)原位鋅化形成鋅酸鹽。
所得中間體與溴苯(或鹵代芳烴)在60°C、含1.0-5.0 mol% Pd XPhos G3預催化劑的體系中經超聲輔助反應器(配備5 psi背壓反應器抑制氣體生成引發的壓力波動)完成Negishi偶聯。經后處理及色譜純化，15分鐘內即合成30種目標化合物(收率40%-82%)。
￡ Lin團隊
流動化學體系下溫和高效的內炔烴及1,3-烯炔合成新方法
該方案首先將苯乙炔與正丁基鋰(n-BuLi)在四氫呋喃(THF)中進行閃速鋰化(20°C下停留時間11秒)，隨后與溴化鋅(ZnBr?)原位鋅化制得炔基鋅試劑；該中間體與碘苯在Pd(OAc)?(5 mol%)/PPh?(10 mol%)催化體系下于80°C反應50秒，即獲得92%分離產率的偶聯產物。
圖 13 流動化學溫和高效的內炔烴及1,3-烯炔合成工藝流程
該方法共合成15種化合物，涵蓋富電子/缺電子取代碘苯與不同端炔的交叉偶聯，收率49%-99%，總停留時間72秒。
研究結論
從Suzuki偶聯的秒級串聯(143秒產率99%)，Sonogashira的氣體安全馴服(160℃單程85%)，到Heck反應的手性突圍(225秒合成6類分子)，Buchwald-Hartwig的催化再生循環(97%回收率)，以及Negishi試劑的高效合成(15分鐘級聯30種產物)， “連續流”讓偶聯反應跨越實驗室與工業化的鴻溝。
在未來，有機合成工業化的壁壘極有可能在“流動”中被慢慢侵蝕殆盡，新醫藥、新材料創新的涓滴之水也能夠“流動”匯聚成更浩瀚的海洋。
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