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交叉偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建碳碳(C?C)和碳雜原子鍵的核心工具，其在藥物合成、天然產(chǎn)物制備及材料科學(xué)中意義重大。然而，傳統(tǒng)批處理的高能耗、長周期、催化劑不穩(wěn)定等問題限制了其大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

流動化學(xué)(FlowChemistry)通過微反應(yīng)器的精準(zhǔn)控制及連續(xù)化生產(chǎn)模式，正為這些挑戰(zhàn)提供顛覆性解決方案。

下面一同了解那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)藥學(xué)MargheritaBrindisi教授團(tuán)隊對流動化學(xué)在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中突破性案例的深度解析。

一、突破性案例

Suzuki偶聯(lián)：

均相與非均相體系的完美碰撞

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是一種鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，由日本化學(xué)家AkiraSuzuki于1979年首次報道，廣泛應(yīng)用于構(gòu)建碳-碳鍵，尤其在芳基-芳基或芳基-烯基連接中表現(xiàn)突出。

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有高官能團(tuán)耐受性、廣泛底物范圍等優(yōu)勢，而同時也存在催化劑、硼酸工業(yè)化成本較高、反應(yīng)效率低等缺陷。

在流動化學(xué)中實施Suzuki偶聯(lián)可以有效解決上述問題，提高反應(yīng)的效率、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

案例將分別展示均相和非均相的鈴木交叉偶聯(lián)反應(yīng)在流動化學(xué)中的應(yīng)用。

1.連續(xù)流鈴木交叉偶聯(lián)反應(yīng)均相案例

①Nagaki團(tuán)隊的藥物前體單程合成

2024年，Nagaki團(tuán)隊發(fā)表了一篇關(guān)于使用微反應(yīng)器進(jìn)行鋰化、硼化和鈴木偶聯(lián)通過閃速化學(xué)生產(chǎn)纈沙坦前體的論文，在單一流動過程中顯著提高了反應(yīng)效率。

圖 1  纈沙坦前體偶聯(lián)工藝流程

該方案首先將芳基鹵化物(2-溴苯甲腈)低溫下鋰化。再將混合溶液(硼酸、堿、催化劑)以超快流速通過微型反應(yīng)管，僅用時143秒完成鋰化、硼化、偶聯(lián)三步串聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)物純度達(dá)99%。同樣的方法也應(yīng)用于二氟尼柳前體，用時97秒，產(chǎn)率91%。

②高橋團(tuán)隊連續(xù)流鈴木交叉偶聯(lián)研究

圖 2  高橋團(tuán)對報道的連續(xù)流鈴木交叉偶聯(lián)

高橋及其同事提出了一種新合成方法，用于合成含哌啶基甲基的二芳基衍生物。他們利用流動微反應(yīng)器，從對哌啶基甲基的鋰化開始，然后進(jìn)行硼化。得到的芳基硼酸三甲酯在水解后與芳基碘化物和醋酸鈀進(jìn)行交叉偶聯(lián)，最終在一分鐘內(nèi)定量獲得含哌啶基甲基的雙芳烴化合物。這一過程成功整合了鈴木?宮浦交叉偶聯(lián)反應(yīng)，避免了有毒試劑的使用。

③卡普迪團(tuán)隊報道用于核苷酸合成的鈴木交叉偶聯(lián)

圖 3  卡普迪團(tuán)隊報道用于核苷酸合成的鈴木交叉偶聯(lián)

2023年，卡普迪及其合作者討論了一種在流動中快速合成核苷類似物的新方法，應(yīng)用了鈴木交叉偶聯(lián)和赫克烯基化。該方法解決了大多數(shù)催化過程中的問題，包括反應(yīng)時間長、產(chǎn)生副產(chǎn)物以及使用大量溶劑和硅膠。通過對模版化合物I-dU和3-甲氧基苯基硼酸的反應(yīng)優(yōu)化，確定了在不到9分鐘內(nèi)以95%產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物的條件，而在燒瓶中則需要3小時。

2.連續(xù)流鈴木交叉偶聯(lián)反應(yīng)非均相案例

①Kawasaki團(tuán)隊的超臨界CO?連續(xù)萃取聯(lián)用技術(shù)

2021年，Kawasaki和他的同事首次報道了非均相連續(xù)Suzuki交叉耦合和快速提取的方案。

在大多數(shù)情況下，反應(yīng)混合物中不僅含有目標(biāo)聯(lián)芳基產(chǎn)物，還包含大量副產(chǎn)物。此外，由于使用了以四氫呋喃(THF)和水為主的親水性溶劑體系，使得連續(xù)萃取操作面臨困難。

為解決這些問題，研究人員選擇了環(huán)保的超臨界二氧化碳(scCO?)作為萃取溶劑——這種溶劑可通過系統(tǒng)減壓操作輕松去除。

圖 4  超臨界二氧化碳萃取連續(xù)合成工藝流程

該方案將乙醇配制的4-溴苯甲腈與苯硼酸溶液，與三磷酸鉀水溶液混合后，于80°C條件下通過填充鈀催化劑和硅藻土的反應(yīng)柱。當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)(60分鐘后)，配合背壓閥(BPR)調(diào)控，引入超臨界二氧化碳(scCO?)與2-甲氧基乙醇形成液-二氧化碳乳濁體系以溶解產(chǎn)物。

經(jīng)連續(xù)流動工藝運(yùn)行24小時穩(wěn)定產(chǎn)出，目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)83%，且未檢測到鹽分殘留，分離效率達(dá)到最優(yōu)化。

②Kobayashi團(tuán)隊采用連續(xù)流動系統(tǒng)評估鈀催化劑性能

圖 5  Kobayashi團(tuán)隊報道的非均相連續(xù)流鈴木交叉偶聯(lián)

Kobayashi團(tuán)隊開發(fā)了一種評估商用鈀催化劑在連續(xù)流動系統(tǒng)中性能的方法，并驗證了其在Merrifield聚苯乙烯基催化劑上的應(yīng)用。在反應(yīng)過程中，含芳基溴化物和硼酸的溶液與含磷酸鉀的水溶液混合后，經(jīng)過預(yù)熱的反應(yīng)器線圈和鈀催化劑柱，在80°C下進(jìn)行處理。該系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行至少3小時，成功處理了超過10.8mmol的芳基溴化物，產(chǎn)率達(dá)58%至99%。此外，他們將反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大，48小時內(nèi)獲得了29.2克的分離產(chǎn)物。

Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)

Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)是一種鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由日本化學(xué)家KenkichiSonogashira及其同事于1975年首次報道，主要用于末端炔烴與芳基或烯基鹵化物的高效偶聯(lián)，構(gòu)建C(sp2)-C(sp)或C(sp3)-C(sp)鍵，生成取代炔烴類化合物。

Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)能夠快速合成多功能取代炔烴，產(chǎn)率較高。同時也存在銅鹽易被氧化等問題，影響反應(yīng)產(chǎn)率甚至可行性，而流動化學(xué)能夠很好地解決這個問題。

1.Kappe團(tuán)隊的丙烯氣體流動偶聯(lián)策略

該方案以丙炔氣體為原料合成BACE1抑制劑的關(guān)鍵中間體——該抑制劑目前正處于阿爾茨海默病疾病修正療法的后期臨床試驗階段。該方案通過流動化學(xué)工藝完美解決了丙炔氣體安全性與傳統(tǒng)反應(yīng)效率低下兩個問題。

圖 6  丙烯氣體流動偶聯(lián)工藝流程

工藝詳情：單程實驗的最佳條件是在160°C下1.6當(dāng)量丙炔和10min停留時間，以得到85%單產(chǎn)物。

圖  7   【新案例】多步連續(xù)合成阿爾茲海默癥治療藥物關(guān)鍵中間體氨基咪唑

2.Lee團(tuán)隊：Pd-Cu管式反應(yīng)器實現(xiàn)高效反應(yīng)

圖 8  由KenLee及其同事報道的非均相連續(xù)流Sonogashira交叉偶聯(lián)

Lee及其同事通過將Cu反應(yīng)器與Pd管式反應(yīng)器串聯(lián)，實現(xiàn)了高效的整體反應(yīng)。Pd管式反應(yīng)器是一種化學(xué)反應(yīng)器，鈀（Pd）位于內(nèi)表面并起催化作用。將2-乙炔基-1,4-二甲基苯、DIPEA和各種芳基碘化物的二甲基甲酰胺（DMF）溶液首先在Pd反應(yīng)器中停留2.8分鐘，隨后在Cu反應(yīng)器中停留2分鐘，總反應(yīng)時間為4.8分鐘。在優(yōu)化條件下，他們成功合成了一系列含有電子吸引和供電子取代基的8種化合物，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率高達(dá)41%至99%。此外，經(jīng)過多次催化循環(huán)后，該催化性能依然能夠保持。

二、研究結(jié)論

交叉偶聯(lián)反應(yīng)是生成全新碳?碳和碳?雜原子鍵的強(qiáng)大工具。2010年，諾貝爾化學(xué)獎授予了赫克、根岸和鈴木，以表彰他們在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)展中的重要貢獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了這些反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的革命性影響；

本綜述旨在通過突出連續(xù)流動化學(xué)關(guān)鍵優(yōu)勢，展示最近在鈴木、赫克、布赫瓦爾德?哈特維格、園田、根岸和斯蒂爾交叉偶聯(lián)反應(yīng)的流動化學(xué)中的創(chuàng)新；

文中顯示了對更高效、更安全和可持續(xù)過程的需求，連續(xù)流動化學(xué)作為一種創(chuàng)新工具顯著影響了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域以及藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的軌跡。