多殺霉素（Spinosad）是由美國(guó)陶氏益農(nóng)公司（現(xiàn)為科迪華）開(kāi)發(fā)的一種大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑，其來(lái)源于放線菌刺糖多孢菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物。雖然多殺霉素同樣作用于昆蟲的神經(jīng)系統(tǒng)，但與吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑針對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的機(jī)制不同，多殺霉素特異作用于nAChR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑位點(diǎn)I，因此基于這樣的作用機(jī)理，IRAC將多殺霉素和乙基多殺霉素單獨(dú)歸為第5組。
多殺霉素具有胃毒和觸殺作用，能有效防治鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，還能很好地防治鞘翅目和直翅目中一些食葉性害蟲。在我國(guó)登記的多殺霉素產(chǎn)品主要用于小菜蛾、薊馬、甜菜夜蛾等蔬菜害蟲的防治，也廣泛被用于防治稻縱卷葉螟、棉鈴蟲等害蟲。
作為一種高效、低毒、低殘留的生物農(nóng)藥，多殺霉素的有效性和安全性已被廣泛論證，近期，歐盟更新發(fā)布了由科迪華作為主要申請(qǐng)人的多殺霉素再評(píng)審初步結(jié)果，多殺霉素的安全性再獲認(rèn)可，基本確定了這一熱點(diǎn)殺蟲劑無(wú)內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。
多殺霉素歐盟再評(píng)審歷程
科迪華為本次多殺霉素歐盟再評(píng)審的申請(qǐng)人，在之前的過(guò)程中，荷蘭和法國(guó)作為主評(píng)審國(guó)（RMS）和共評(píng)審國(guó)（Co-RMS）實(shí)際上早在2017年就已完成了評(píng)估草案（RAR），緊隨其后，歐洲食品安全局（EFSA）也在2018年發(fā)布了評(píng)估結(jié)論。但由于同年頒布的歐盟農(nóng)藥與消殺產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾評(píng)估指南的正式實(shí)施，其中要求新農(nóng)藥和再評(píng)審申請(qǐng)人需要產(chǎn)生新的與內(nèi)分泌干擾有關(guān)的試驗(yàn)資料，并開(kāi)展充分的評(píng)估。
對(duì)此EFSA要求再評(píng)審申請(qǐng)人針對(duì)多殺霉素存在的數(shù)據(jù)缺口，補(bǔ)充新的健康和生態(tài)毒理內(nèi)分泌干擾數(shù)據(jù)，因而觸發(fā)了再評(píng)審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至科迪華提交了新數(shù)據(jù)后，多殺霉素的再評(píng)審工作才得以重啟，并于近期正式發(fā)布了新的評(píng)估草案。
更新后的多殺霉素評(píng)估草案公眾評(píng)議截至日期為2023年10月16日，接下來(lái)EFSA會(huì)根據(jù)最新的評(píng)估草案以及公眾評(píng)議的反饋，來(lái)給出最終的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論。
多殺霉素的內(nèi)分泌干擾評(píng)估
01 歐盟內(nèi)分泌干擾評(píng)估框架
歐盟內(nèi)分泌干擾評(píng)估體系建立在世界衛(wèi)生組織（WHO/IPCS）對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定義之上，即內(nèi)分泌干擾物既需要識(shí)別到能在人類和環(huán)境中非靶標(biāo)生物中產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity），也需要被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)分泌干擾活性（activity），同時(shí)最為重要的一點(diǎn)是必須通過(guò)作用機(jī)制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內(nèi)分泌干擾相關(guān)活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關(guān)系。
基于這一內(nèi)分泌干擾物的定義，經(jīng)濟(jì)合作發(fā)展組織（OECD）開(kāi)發(fā)了Level 1至5的內(nèi)分泌干擾物健康和生態(tài)毒理測(cè)試與評(píng)估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點(diǎn)評(píng)估雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡(jiǎn)稱為EATS）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，其中不同級(jí)別的具體試驗(yàn)或資料內(nèi)容如下：
? Level 1包括了兩個(gè)方面的內(nèi)容，其一是對(duì)已有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的調(diào)研檢索，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對(duì)接（molecular docking）等非測(cè)試方法，對(duì)化合物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)進(jìn)行初步的識(shí)別。
? Level 2和3均是對(duì)化合物的內(nèi)分泌干擾活性（activity）進(jìn)行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗(yàn)方法，Level 3主要涉及的是體內(nèi)（in vivo）試驗(yàn)方法，由于之前符合Level 2和3的相關(guān)試驗(yàn)指南相對(duì)較少，因此也是OECD最近幾年重點(diǎn)新增的指南方法。
? Level 4和5均是對(duì)化合物的內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity）進(jìn)行研究，這些試驗(yàn)內(nèi)容基本源于已建立的OECD試驗(yàn)指南（如OECD TG 414，416等），均是在這些傳統(tǒng)試驗(yàn)中近可能識(shí)別到與內(nèi)分泌干擾相關(guān)的有害損傷，而Level 5相比于Level 4的區(qū)別則在于Level 5更為強(qiáng)調(diào)在測(cè)試物種的整個(gè)生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗(yàn)）識(shí)別到的有害損傷。
基于OECD概念框架的內(nèi)分泌干擾評(píng)估試驗(yàn)策略
（來(lái)源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評(píng)估指南）
歐盟內(nèi)分泌干擾評(píng)估指南中所涉及的試驗(yàn)內(nèi)容正是基于OECD概念框架所開(kāi)發(fā)的，申請(qǐng)人需要產(chǎn)生、補(bǔ)充和組織一系列目標(biāo)化合物的內(nèi)分泌干擾相關(guān)健康和生態(tài)毒理數(shù)據(jù)，并通過(guò)證據(jù)權(quán)重（Weight of Evidence, WoE）的方式進(jìn)行加權(quán)分析，最終依據(jù)指南中所形成的評(píng)估流程圖得出目標(biāo)化合物是否屬于內(nèi)分泌干擾物的結(jié)論。
歐盟內(nèi)分泌干擾物識(shí)別流程圖
（來(lái)源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評(píng)估指南）
而歐盟內(nèi)分泌干擾評(píng)估指南中的難點(diǎn)是一旦某個(gè)化合物被識(shí)別到具有潛在的內(nèi)分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進(jìn)一步開(kāi)展作用機(jī)制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關(guān)系。得益于有害結(jié)局路徑（AOP）發(fā)展的成熟，指南中也在目標(biāo)化合物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的確認(rèn)方面引入了AOP框架。
基于有害結(jié)局路徑（AOP）的內(nèi)分泌干擾評(píng)估
（來(lái)源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評(píng)估指南）
02 健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評(píng)估
根據(jù)2018年完成的多殺霉素再評(píng)審報(bào)告，EFSA基于已有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)足以證明多殺霉素不具有甲狀腺素（Thyroidal）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（T-modality），但EFSA仍認(rèn)為雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）和類固醇激素（Steroidogenic）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（EAS-modalities）是未經(jīng)充分研究的，因此EFSA要求申請(qǐng)人根據(jù)內(nèi)分泌干擾評(píng)估指南，補(bǔ)充一系列涉及Level 2和Level 3的內(nèi)分泌干擾試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
對(duì)此科迪華新提交了OECD TG 440 嚙齒動(dòng)物子宮增重試驗(yàn)（Level 3）、OECD TG 441 大鼠Hershberger試驗(yàn)（Level 3）、OECD TG 455 雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗(yàn)（Level 2）、OECD TG 458 雄激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗(yàn)（Level 2）和OECD TG 456 H295R類固醇生成測(cè)定試驗(yàn)（Level 2）。再綜合之前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、證據(jù)權(quán)重（WoE）分析和公開(kāi)來(lái)源文獻(xiàn)檢索，最終形成了健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評(píng)估報(bào)告，并確認(rèn)多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟健康毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。
03 生態(tài)毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評(píng)估
對(duì)于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評(píng)估，EFSA認(rèn)為多殺霉素在T-modality和EAS-modalities這兩方面均存在數(shù)據(jù)缺口，對(duì)此科迪華在T-modality方面新補(bǔ)充了OECD TG 231 兩棲動(dòng)物變態(tài)發(fā)育試驗(yàn)（AMA）（Level 3），在EAS-modalities上則新增了OECD TG 229 魚類短期繁殖試驗(yàn)（FSTRA）（Level 3）。由于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評(píng)估涉及多個(gè)環(huán)境非靶標(biāo)脊椎動(dòng)物，為了對(duì)多殺霉素進(jìn)行更為充分的評(píng)估，除了關(guān)注已有的鳥(niǎo)類和魚類數(shù)據(jù)，也利用了健康毒理評(píng)價(jià)過(guò)程中涉及的哺乳動(dòng)物數(shù)據(jù)，最終再結(jié)合WoE分析和公開(kāi)來(lái)源文獻(xiàn)檢索，確定了多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟生態(tài)毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。
基于申請(qǐng)人提供的這些試驗(yàn)結(jié)果和進(jìn)一步的系統(tǒng)分析，歐盟評(píng)審機(jī)構(gòu)初步確認(rèn)多殺霉素?zé)o內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。
藍(lán)海崛起，多殺霉素成長(zhǎng)空間將打開(kāi)
多殺霉素靶向的是經(jīng)濟(jì)作物中為害較為嚴(yán)重的鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，且具有高效、低毒、低殘留的特點(diǎn)，雖然自開(kāi)發(fā)上市已有20多年的歷史，但市場(chǎng)份額一直以來(lái)未有較大增長(zhǎng)。造成這一局面的原因一方面受限于高產(chǎn)菌株的選育，導(dǎo)致原藥生產(chǎn)成本居高不下；另一方面也可能與阿維菌素和甲維鹽的市場(chǎng)高度重合，差異性優(yōu)勢(shì)不顯著。
而隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在多殺霉素的生產(chǎn)端攻克了工藝難關(guān)，尤其是通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了多殺霉素的大規(guī)模生產(chǎn)和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)α值注不斷提升，多殺霉素的經(jīng)濟(jì)性開(kāi)始顯現(xiàn)，應(yīng)用范圍也持續(xù)拓展。值得注意的是在2023年，首個(gè)雙酰胺類熱門產(chǎn)品氯蟲苯甲酰胺與多殺霉素的混配制劑在我國(guó)成功登記上市了，可以預(yù)見(jiàn)的是國(guó)內(nèi)多殺霉素的高質(zhì)量應(yīng)用發(fā)展將得益于產(chǎn)能的提升。
在全球范圍內(nèi)，一直以來(lái)歐盟農(nóng)藥政策都具有“風(fēng)向標(biāo)”意義，盡管與多殺霉素存在部分市場(chǎng)重合的甲維鹽歐盟再評(píng)審結(jié)果尚未披露，但在2020年9月甲維鹽已被列入歐盟候選替代（CfS）物質(zhì)清單；阿維菌素則經(jīng)歐盟再評(píng)審之后，由于對(duì)鳥(niǎo)類、野生哺乳動(dòng)物、水生無(wú)脊椎動(dòng)物、蜜蜂、非靶標(biāo)節(jié)肢動(dòng)物等均具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，于2023年被最終限制為僅能在溫室大棚中使用。相較之下，多殺霉素的安全性無(wú)疑是其核心優(yōu)勢(shì)，不僅原藥低毒，而且與阿維菌素和甲維鹽相比對(duì)環(huán)境非靶標(biāo)生物的影響也較低，同時(shí)本次多殺霉素在歐盟內(nèi)分泌干擾評(píng)估結(jié)果的公布也再一次認(rèn)可了其使用過(guò)程中的低風(fēng)險(xiǎn)性。
整體而言，隨著國(guó)內(nèi)的產(chǎn)能提升和全球范圍內(nèi)的產(chǎn)品差異性凸顯，多殺霉素的成長(zhǎng)空間正在開(kāi)啟！
?注：多殺霉素A和多殺霉素D的比值為產(chǎn)品的α值，該值越大代表產(chǎn)品效果越好。
