Tetronate類(lèi)抗生素是一類(lèi)以乙酰乙酸內(nèi)酯基團(tuán)為特征且數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)的天然產(chǎn)物,因其多樣的生物活性和特征結(jié)構(gòu)而備受關(guān)注。值得注意的是,由環(huán)己烯和tetronate片段以螺環(huán)方式相連形成的大環(huán)化spirotetronate產(chǎn)物,如chlorothricin、kijanimicin和lobophorin A等,是tetronate家族中最具代表性和數(shù)量最龐大的成員。其經(jīng)典的核心結(jié)構(gòu)已被證明遵循統(tǒng)一的生物合成邏輯:在形成成熟的tetronate線(xiàn)性聚酮后,由兩步酶促分子內(nèi)Diels-Alder(IMDA)級(jí)聯(lián)反應(yīng)完成骨架組裝。然而,在線(xiàn)性聚醚tetronate類(lèi)天然產(chǎn)物(如tetronasin和tetronomycin)的生物合成中,催化上述級(jí)聯(lián)D-A反應(yīng)的兩類(lèi)同源蛋白發(fā)揮了不同的功能,依次催化了一步雜D-A反應(yīng)和一步周環(huán)重排。這些研究體現(xiàn)了同源生物合成酶在進(jìn)化過(guò)程中的功能創(chuàng)新,從而驅(qū)動(dòng)天然產(chǎn)物的化學(xué)多樣性。
本課題組聚焦非經(jīng)典tetronate天然產(chǎn)物lucensimycin A,開(kāi)展生物合成研究,通過(guò)體內(nèi)基因敲除、體外酶學(xué)表征、化學(xué)衍生化策略和結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段,完整解析了其生物合成途徑,并揭示通過(guò)酶促立體選擇性親核取代反應(yīng)構(gòu)建非典型螺環(huán)骨架的全新機(jī)制,相關(guān)成果發(fā)表于Journal of the American Chemical Society。
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