4月24日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)已獲授權(quán)的國(guó)家發(fā)明專利“一種增效減量農(nóng)藥組合物在防治麥類赤霉病中的用途”（ZL201610036814.X）獨(dú)家許可給山東濱海瀚生生物科技有限公司，并在南農(nóng)大科學(xué)研究院舉行了簽約儀式。此次“雙向奔赴”“一拍即合”的戰(zhàn)略合作，正式開啟了開創(chuàng)性專利產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化序幕，將為我國(guó)小麥赤霉病高效、綠色防控增添新利器。
該專利中的指向性產(chǎn)品“井岡霉素·丙硫菌唑”將以其高效防治小麥赤霉病，有效兼治白粉病、銹病、紋枯病，顯著降低DON毒素，誘導(dǎo)植物抗病性，減少化學(xué)農(nóng)藥使用量等諸多特點(diǎn)，成為赤霉病防治藥劑中獨(dú)具特色的新秀，有望在我國(guó)至少30億元赤霉病防治市場(chǎng)中發(fā)揮重要作用，實(shí)現(xiàn)超億元年銷售額。未來，該項(xiàng)技術(shù)還將在水稻領(lǐng)域大顯身手，成為稻曲病防治的重要工具。
南京農(nóng)業(yè)大學(xué)科學(xué)研究院院長(zhǎng)劉裕強(qiáng)、副院長(zhǎng)陳俐，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國(guó)教授及其殺菌劑生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)，青島瀚生生物科技股份有限公司副總裁曾憲峰，山東濱海瀚生生物科技有限公司制劑事業(yè)部經(jīng)理王瑞龍，以及多家媒體記者等共同見證了這一重要時(shí)刻。本次會(huì)議由陳俐副院長(zhǎng)主持，劉裕強(qiáng)院長(zhǎng)首先致辭。
源頭防控赤霉病，保障糧食安全
小麥?zhǔn)侨蛑匾募Z食作物，是我國(guó)三大主糧之一。在小麥生產(chǎn)過程中，不可避免地遭受病蟲害侵襲，尤其是赤霉病的危害。
小麥赤霉病為典型的氣候型病害，具有間歇性暴發(fā)的特點(diǎn)。據(jù)周明國(guó)教授介紹，小麥赤霉病是世界性重大病害，是我國(guó)危害糧食作物最嚴(yán)重的病害，為國(guó)家一類農(nóng)作物病害。小麥赤霉病是由亞洲鐮孢菌、禾谷鐮孢菌等病原菌引起，表現(xiàn)為芽腐、苗枯、莖腐、穗腐等癥狀。赤霉病不僅造成產(chǎn)量損失（10%～50%），嚴(yán)重時(shí)甚至絕收，而且在感染的谷粒中還會(huì)產(chǎn)生脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）等毒素，污染小麥，威脅糧食和食品安全，人畜食用后會(huì)產(chǎn)生中毒反應(yīng)，輕則降低免疫力，重則導(dǎo)致嘔吐、流產(chǎn)、大骨節(jié)病等。
DON毒素為三級(jí)致癌物，其危害作用已引起社會(huì)的強(qiáng)烈關(guān)注，許多國(guó)家和國(guó)際組織紛紛制定了嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如FAO規(guī)定糧食中DON的含量必須小于1 mg/kg；WHO規(guī)定糧食和飼料中的DON毒素含量分別不能超過1 mg/kg和5 mg/kg；歐盟食品安全標(biāo)準(zhǔn)要求，DON毒素含量在食用麥粒中不超過0.75 mg/kg，在面包和其他食品中不超過0.5 mg/kg；我國(guó)制定的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，在食用小麥面粉中DON的毒素含量不得超過1 mg/kg。
赤霉病在全世界麥類作物種植區(qū)均可發(fā)生，從小麥發(fā)芽出苗至收獲入庫(kù)均可造成危害。我國(guó)小麥赤霉病常年發(fā)生面積在1億畝以上，需預(yù)防控制面積在3億畝次以上。
由于病原菌寄主廣，產(chǎn)生的毒素致病作用沒有選擇性，難以通過抗病育種完全控制赤霉病，所以目前化學(xué)防治仍是唯一高效的防治途徑。為了保障糧食安全和人民的健康安全，我國(guó)各級(jí)政府部門對(duì)赤霉病的防控都特別重視，不僅組織政府官員和專家到第一線督查和指導(dǎo)防控，而且還會(huì)撥付專用資金采購(gòu)防治藥劑。
我國(guó)赤霉病立足源頭防控，植保部門提出了“主動(dòng)出擊，預(yù)防為主，見花打藥，適期防治”的防治策略，一般在小麥揚(yáng)化初期和間隔5～7天2次用藥。如果按每次每畝用藥10～15元計(jì)，我們赤霉病殺菌劑市場(chǎng)體量達(dá)30億～60億元。
創(chuàng)造性開拓研究，篩選高效防治藥劑
南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植保學(xué)科是A+學(xué)科，在國(guó)內(nèi)植保學(xué)科中排名第一，為保障我國(guó)乃至全球可持續(xù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)作出了積極貢獻(xiàn)。針對(duì)赤霉病及毒素源頭控制的重大社會(huì)需求，40年來，周明國(guó)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)持續(xù)研究赤霉病及其綠色高效防控技術(shù)，無論在理論體系還是在藥劑篩選方面都取得了重大突破。
會(huì)上，周教授詳細(xì)介紹了“一種增效減量農(nóng)藥組合物在防治麥類赤霉病中的用途”的專利研發(fā)及主要技術(shù)特點(diǎn)。由于赤霉病發(fā)生時(shí)間常常與白粉病和后期的銹病發(fā)生時(shí)間吻合，所以他們?cè)谘邪l(fā)赤霉病的防控技術(shù)時(shí)，不僅要考慮控制赤霉病及毒素對(duì)谷物污染水平，還要考慮兼治白粉病和銹病。
周教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，赤霉病菌DON毒素的生物合成能力與致病力正相關(guān)，而毒素合成與葡萄糖磷酸激酶、丙酮酸激酶酶的活性正相關(guān)，丙酮酸、乙酰輔酶A、異戊二烯等化合物是毒素合成的中間體。因此，控制毒素合成中的任一環(huán)節(jié)，都有助于降低DON毒素水平。
井岡霉素自20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)以來，一直作為農(nóng)用抗生素專一性地防治絲核菌引起的植物病害，如水稻紋枯病等。基于井岡霉素通過抑制海藻糖酶、干擾菌絲頂端發(fā)育的作用機(jī)理，周教授團(tuán)隊(duì)研究了該產(chǎn)品對(duì)赤霉病及毒素的控制作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管井岡霉素不能干擾赤霉病菌的菌絲發(fā)育，但能抑制赤霉病菌的中性海藻糖酶和酸性海藻糖酶的活性，進(jìn)而抑制糖酵解，對(duì)毒素前體丙酮酸和乙酰輔酶A的合成有顯著抑制作用，大幅度降低了毒素含量，并對(duì)赤霉病有一定的防治作用。
周教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開拓性研究了井岡霉素抑制海藻糖酶的毒理學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，通過免疫共沉淀（Co-IP）和GST-Pull Down技術(shù)，即以誘餌蛋白捕獲海藻糖酶的互作蛋白，發(fā)現(xiàn)中性海藻糖酶與丙酮酸激酶互作催化形成丙酮酸，而井岡霉素抑制海藻糖酶，阻止其與丙酮酸激酶的互作，從而抑制了毒素合成的前體丙酮酸的合成。與此同時(shí)，他們還意外地發(fā)現(xiàn)，中性海藻糖酶還與細(xì)胞色素P450加單氧酶（FgCYP51B）互作，上調(diào)CYP51A/B表達(dá)，催化真菌麥角甾醇生物合成途徑中的C14脫甲基作用，由此推測(cè)，井岡霉素與麥角甾醇脫甲基抑制劑應(yīng)該有增效作用。
周明國(guó)團(tuán)隊(duì)篩選了對(duì)赤霉病有高活性的甾醇生物合成抑制劑，并在2010—2016年進(jìn)行了井岡霉素與這些麥角甾醇脫甲基抑制劑組合物的田間試驗(yàn)，期間，他們每年在4～6地的700多個(gè)小區(qū)進(jìn)行防治赤霉病及兼治白粉病、銹病的田間試驗(yàn)，優(yōu)化配方和試驗(yàn)技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素與麥角甾醇生物合成抑制劑有很好的協(xié)同作用，使用本專利技術(shù)丙硫菌唑和井岡霉素組合物6～10克/畝的效果與單獨(dú)使用丙硫菌唑10～13克的防效相當(dāng)，但本專利技術(shù)能夠降低毒素污染水平80%以上。在一般年份的防病控毒效果可保持在90%以上，兼治白粉病和銹病的效果均能保持在90%以上，而且顯著增加小麥千粒重。
周明國(guó)團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn)，井岡霉素在一定劑量范圍內(nèi)對(duì)水稻、小麥、擬南芥等植物還具有強(qiáng)烈的免疫激活作用。1～10 mg/kg劑量處理小麥、水稻，作物抗性標(biāo)志性物質(zhì)超氧自由基和胼底質(zhì)顯著積累。但是劑量過低或過高，井岡霉素的這種免疫激活作用下降。通過利用不同突變體擬南芥進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素是通過水楊酸和茉莉酸信號(hào)途徑在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮免疫激活作用的。
此項(xiàng)研究成果目前已獲得10多項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，并獲得歐盟、美國(guó)、英國(guó)、瑞士、加拿大、日本、澳大利亞等7項(xiàng)國(guó)際專利。
緣何在眾多的麥角甾醇生物合成抑制劑中選擇丙硫菌唑？周教授團(tuán)隊(duì)從分子水平進(jìn)行了詳細(xì)研究。
研究發(fā)現(xiàn)，赤霉病菌對(duì)葉菌唑和戊唑醇等常見三唑類殺菌劑容易產(chǎn)生低水平抗藥性和唑類殺菌劑之間的交互抗性，在亞致死劑量下還對(duì)毒素合成有促進(jìn)作用，并對(duì)雙子葉植物和水稻等容易產(chǎn)生可見的和不可見的隱性藥害。周教授團(tuán)隊(duì)研究了與底物CYP51競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的三唑硫酮類丙硫菌唑的抗性風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)它與底物非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的三唑類殺菌劑很少存在交互抗藥性，特別是丙硫菌唑?qū)ζ渌魑铮ㄓ绕涫撬荆┌踩院茫@為該專利進(jìn)一步拓寬應(yīng)用領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)。
小麥赤霉病菌對(duì)多菌靈產(chǎn)生抗藥性以后，毒素合成能力和致病力大幅度增加，存在潛伏侵染水稻和對(duì)稻米的毒素污染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，與赤霉病有許多類似生物學(xué)特性的稻曲病危害面積很大。
因此，本專利不僅抗性風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性更好，防治對(duì)象多，市場(chǎng)很大；而且對(duì)稻曲病也有很好的防效，且安全性好，在水稻上也有很大的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，服務(wù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)
任何一項(xiàng)植保專利技術(shù)，只有真正落實(shí)到田間地頭，才能發(fā)揮其核心價(jià)值。南農(nóng)大與濱海瀚生牽手合作，將充分發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)“井岡霉素·丙硫菌唑”產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，使這項(xiàng)專利技術(shù)盡早應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，提升我國(guó)小麥赤霉病等小麥病害防控的科技水平，保障小麥生產(chǎn)安全和質(zhì)量安全，造福人民。
南農(nóng)大此項(xiàng)專利技術(shù)落戶瀚生，可謂強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。據(jù)曾憲峰副總裁介紹，青島瀚生生物科技股份有限公司成立于2002年，注冊(cè)資本1.69億元，是國(guó)家級(jí)高新技術(shù)企業(yè)，旗下?lián)碛?家農(nóng)藥生產(chǎn)許可企業(yè)，分別是青島瀚生、濱海瀚生、潤(rùn)生農(nóng)化、東生藥業(yè)。主導(dǎo)產(chǎn)品包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑、除草劑、葉面肥和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑六大系列300多個(gè)產(chǎn)品，2022年實(shí)現(xiàn)銷售收入15億元。
青島瀚生高度重視創(chuàng)新能力建設(shè)和產(chǎn)品的質(zhì)量管理工作，擁有被認(rèn)定的國(guó)家級(jí)企業(yè)技術(shù)中心、博士后科研工作站、青島市仿生農(nóng)藥工程技術(shù)研究中心。公司先后承擔(dān)國(guó)家、省市級(jí)相關(guān)項(xiàng)目80余項(xiàng)，先后開發(fā)了氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、乳氟禾草靈等二苯醚類除草劑以及高效殺螨劑炔螨特等一系列環(huán)保農(nóng)藥制劑產(chǎn)品。青島瀚生重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作，已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)50余項(xiàng)，參與制定（修訂）國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及地方標(biāo)準(zhǔn)7項(xiàng)。
曾總說，南農(nóng)大的此項(xiàng)專利轉(zhuǎn)讓等同于瀚生創(chuàng)新工作的延續(xù)。瀚生愿與南農(nóng)大攜手前進(jìn)，盡快將此項(xiàng)科研成果轉(zhuǎn)化為優(yōu)秀的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品，為中國(guó)小麥赤霉病的防治作出卓越的貢獻(xiàn)。
周明國(guó)教授對(duì)此次合作充滿信心，他希望以此為契機(jī)，進(jìn)一步擴(kuò)大南農(nóng)大與瀚生在更多領(lǐng)域和方向上的合作，特別是在他們目前正在進(jìn)行的開創(chuàng)性靶向農(nóng)藥研發(fā)領(lǐng)域開展各層級(jí)、各階段的合作，為突破農(nóng)藥創(chuàng)新卡脖子技術(shù)和顛覆性靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展作出貢獻(xiàn)。
