近日，南通大學(xué)吳新星副教授課題組在Chem. Commun.上報道了一種鈀催化Heck環(huán)化/羰基化反應(yīng)合成氮雜吲哚啉和呋喃氮雜吲哚啉的新方法。值得一提的是，該方法可實現(xiàn)所有的四種氮雜吲哚啉異構(gòu)體。此外，通過對反應(yīng)底物的簡單調(diào)整，利用鈀催化后的分子內(nèi)還原環(huán)化還可實現(xiàn)一系列呋喃氮雜吲哚啉化合物的合成。該文章鏈接：DOI：10.1039/D2CC02152H。
氮雜吲哚啉骨架廣泛存在于多種生物活性分子和天然產(chǎn)物中，有著顯著的生物和藥物活性。然而，由于吡啶環(huán)上細(xì)微的電子效應(yīng)干擾，導(dǎo)致眾多高效合成吲哚的方法：如Fischer合成法和Friedel-Crafts合成法等，無法應(yīng)用于氮雜吲哚啉類化合物的合成。此外，很少有方法報道能夠同時實現(xiàn)四種氮雜吲哚啉異構(gòu)體。近年來，過渡金屬催化C-X或C-H鍵的羰基插入反應(yīng)已成為實現(xiàn)高附加值羰基化合物最直接有效的方法之一。然而，CO氣體存在固有的不安全屬性，因此，發(fā)展安全高效的替代羰源具有非常實用的應(yīng)用前景。吳小峰和Beller教授等課題組在該領(lǐng)域做出了顯著的貢獻(xiàn)，開發(fā)了眾多的羰基化反應(yīng)前體，如：均三甲酸苯酚酯、六羰基合鉬等。受前期工作的啟發(fā)，近日，南通大學(xué)吳新星副教授課題組發(fā)展了一種鈀催化多米諾環(huán)化與甲酸酯的原位羰基化反應(yīng)實現(xiàn)氮雜吲哚-3-乙酸酯的合成策略。
圖 1 研究背景及本文的工作
首先，作者以芐基保護(hù)的含末端雙鍵的氨基吡啶和甲酸苯酯為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選和優(yōu)化。并在最佳反應(yīng)條件下，作者研究了氨基吡啶的底物范圍。通過對氮雜吲哚啉家族四種異構(gòu)體的有效合成，進(jìn)一步表明了該反應(yīng)體系的普適性。
此外，由于呋喃氮雜吲哚啉骨架在生物活性分子或天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)的特殊性，作者決定將上述發(fā)展的方法應(yīng)用于呋喃氮雜吲哚啉類衍生物的合成。最后，作者提出了可能的反應(yīng)途徑。
結(jié)論：該方法可以實現(xiàn)四種氮雜吲哚異構(gòu)體的構(gòu)建。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物范圍。同時，該方法也可應(yīng)用于具有三元并環(huán)結(jié)構(gòu)的呋喃氮雜吲哚啉骨架的合成，可能為天然產(chǎn)物或新藥物中類似骨架的構(gòu)建提供有價值的應(yīng)用參考。
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